La serie se centra en la vida de dos chicas que antes eran mejores amigas, Serena van der Woodsen y Blair Wardolf, y el amor compartido, Nate Archibald. Viendo desde fuera hay otros personajes, Dan y Jenny Humphrey, que no están en los mismos círculos sociales y económicos que sus compañeros pero que se ven relacionados al compartir la vida con los ellos.